A história de Dead Rising 2 ocorre vários anos após a terrível invasão de zumbis em Willamette. Infelizmente, o vírus não foi eliminado no primeiro game. Dessa forma, a ameaça não foi contida e todo o território dos Estados Unidos está em perigo devido aos contínuos ataques de mortos-vivos.

Fortune City, o paraíso das apostas, é o novo cenário onde os jogadores possuem a oportunidade de  passear e utilizar uma ampla variedade de objetos para repelir a grande massa de inimigos. Como de praxe, elementos tradicionais como ação, humor negro e muita pancadaria estão presentes no segundo game.